Le myélome multiple est une maladie maligne de la moelle osseuse, tissu contenu dans les os où sont produites les 
cellules du sang et de la lymphe.

 

Les plasmocytes sont issus des lymphocytes B. Leur rôle est de produire les anticorps nécessaires aux défenses contre les infections.

Le plasmocyte anormal se multiplie de façon incontrôlée, à l’identique, en très grand nombre et fabrique une quantité excessive d’un anticorps
(= immunoglobuline) qui sera utilisé comme « marqueur biologique de la maladie » (cf. électrophorèse).
Cette prolifération envahit la moelle aux dépens des autres cellules sanguines.   

Illustrations par François LEMOEL - Ed' Innov Sante

Le myélome multiple est une hémopathie maligne liée à une prolifération clonale de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse.

La moelle osseuse est située dans les os plats du squelette axial (crâne, colonne vertébrale, bassin, côtes, sternum) +/- certains os longs (fémurs, humérus). Il ne faut pas la confondre avec la moelle épinière qui appartient au système nerveux, faisant le lien entre le cerveau et les nerfs.

Les plasmocytes sont les cellules issues de la maturation terminale de certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes B.

Les signes révélateurs de la maladie peuvent être variables d’une personne à une autre. La plupart des myélomes s’expriment sur un versant osseux avec des fractures et/ou des douleurs osseuses, mais la pathologie peut aussi se révéler par une fatigue intense liée à une anémie, des signes d’hypercalcémie (douleurs abdominales, nausées), et/ou des infections répétées en raison de l’affaiblissement des défenses immunitaires. 

Parfois, l’entrée dans la maladie se fait par une complication inaugurale comme une insuffisance rénale aiguë, une compression médullaire ou radiculaire, un syndrome d’hyperviscosité.

Illustrations par François LEMOEL - Ed' Innov Sante

La cause du myélome est inconnue. Des facteurs de risque ont été identifiés, mais ne peuvent à eux seuls expliquer la maladie. Les radiations ionisantes liées à des expositions accidentelles et les expositions professionnelles aux pesticides sont des facteurs de risque reconnus.

Il existe de très rares formes familiales.

L’os est un tissu dynamique : il existe, en conditions normales, un équilibre entre une destruction constante par des ostéoclastes, et une construction permanente par des ostéoblastes. 

Dans le myélome, cet équilibre n’est plus assuré : les plasmocytes anormaux stimulent la destruction par les ostéoclastes d’une part, notamment par l’intermédiaire de la sécrétion d’OAFs (Osteoclast Activating Factors), et inhibent la construction osseuse par les ostéoblastes d’autre part, entrainant une fragilisation osseuse favorisant des fractures survenant lors de traumatismes minimes voire de manière spontanée.

Les principaux symptômes du myélome sont ceux des manifestations de l’acronyme CRAB (hyperCalcémie, atteinte Rénale, Anémie, Bone lesions), ainsi que ceux des infections, et des complications potentielles.

Les douleurs osseuses

Les douleurs osseuses concernent principalement le squelette axial (dos, côtes, sternum) et les racines des membres. Elles sont le reflet de lésions ostéolytiques et/ou de fractures. Présentes dans plus de 2/3 des cas, elles sont habituellement différentes des douleurs articulaires d’arthrose (plus permanentes, insomniantes). En cas de doute sur l’origine des douleurs, les examens d’imagerie tels scanner et IRM permettent de trancher.

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L’hypercalcémie

L’hypercalcémie est liée à l’excès de résorption osseuse qui libère le calcium dans le sang. Les symptômes sont des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une bouche sèche, une diurèse très abondante, des céphalées voire à l’extrême une confusion et des troubles du rythme cardiaque.

L’anémie

L’anémie du myélome résulte d’une baisse de la synthèse des globules rouges dans la moelle osseuse, en raison de l’infiltration par les plasmocytes mais aussi de l’inhibition des dernières étapes de l’érythropoïèse (via des ligands comme Fas-L ou TRAIL = TNF Related Apoptosis Inducing Ligand exprimés par les plasmocytes). L’anémie est responsable d’une pâleur cutanée et muqueuse, d’une fatigue, d’un essoufflement à l’effort.

L’atteinte rénale

L’atteinte rénale myélomateuse est liée essentiellement à l’hypercalcémie et à la précipitation dans les tubules des chaines légères d’immunoglobuline. Il n’y a pas de symptôme très évocateur d’une atteinte rénale non terminale. L’atteinte rénale est détectée à la prise de sang.

Les infections

Les infections, qui constituent la première cause de mortalité, sont dues principalement à un déficit de l’immunité humorale par manque de production des anticorps normaux (hypogammaglobulinémie) du fait d’un effondrement des clones plasmocytaires normaux (inhibition de la lymphopoïèse B notamment par sécrétion par les cellules tumorales de molécules comme MIP1-α).  
Le risque principal est la survenue d’infections à répétition ; il s’agit surtout d’infections bactériennes, à germes encapsulés, comme le pneumocoque, responsable d’atteintes ORL et broncho-pulmonaires. Les infections urinaires à répétition ne sont habituellement pas la conséquence de l’hypogammaglobulinémie du myélome.

Les complications neurologiques

L’atteinte osseuse vertébrale ou paravertébrale peut se compliquer d’une compression de la moelle épinière, en raison d’une fracture (= tassement) entraînant un recul du mur postérieur ou d’une tumeur (= plasmocytome) infiltrant la région épidurale. La compression médullaire entraine une douleur dorsale au niveau de la lésion, et une sensation de faiblesse (parésie) voire une paralysie des membres inférieurs.
Si l’atteinte se situe dans la portion la plus basse de la colonne vertébrale, la compression est radiculaire et se manifeste par des sciatalgies ou cruralgies, douloureuses +/- paralysantes.

On distingue différents types de myélome selon le type d’immunoglobuline secrétée : 

• la forme la plus classique est le myélome secrétant une immunoglobuline complète de type IgG ou IgA : l’immunoglobuline est visible sous la forme d’un pic monoclonal à l’électrophorèse, entrainant une hyperprotidémie et une élévation de la VS. Cette forme peut être associée cliniquement à un syndrome d’hyperviscosité.
• plus rarement, l’immunoglobuline secrétée est incomplète, faite seulement de chaines légères, et on parle de myélome à chaines légères : il n’y a pas de pic à l’électrophorèse, seulement une hypogammaglobulinémie, mais une protéinurie et cette forme est plus souvent associée à une atteinte rénale par précipitation des chaines légères dans les tubules rénaux.

Illustrations par François LEMOEL - Ed' Innov Sante

 

Le diagnostic de myélome repose sur la mise en évidence des cellules tumorales, le plus souvent dans un échantillon de moelle osseuse, plus rarement sur une biopsie d’une tumeur osseuse ou extra-osseuse.

Le myélogramme

Le diagnostic de myélome est affirmé s’il existe une infiltration de la moelle osseuse par plus de 10 % de plasmocytes clonaux. 
L’analyse cytologique révèle parallèlement des anomalies qualitatives : atypies nucléaires, immaturité chromatinienne, nucléoles...

L’examen histologique d’une biopsie

Parfois, il n’existe pas d’infiltration importante au myélogramme par aspiration de la moelle osseuse au niveau sternal ou iliaque, mais une biopsie osseuse ou celle d’un plasmocytome extra-médullaire met en évidence une prolifération plasmocytaire monotypique, permettant également le diagnostic.

Les examens permettant de mesurer le composant monoclonal

L’immunoglobuline monoclonale peut être détectée et mesurée dans le sérum et/ou les urines :

• L’électrophorèse des protéines sériques détecte une Ig entière, migrant généralement dans la zone des gammaglobulines (IgG) ou plus rarement dans celle des β2 (IgA), qui se présente sous la forme d’un pic étroit, d’allure monoclonale, le plus souvent associé à une diminution des immunoglobulines physiologiques
• L’immunofixation permet d’affirmer le caractère monoclonal et de déterminer l’isotype ; sa sensibilité est supérieure à celle de l’électrophorèse
• l’électrophorèse des protéines urinaires détecte les chaines légères dans les urines, et permet de quantifier le composant monoclonal urinaire, et nécessite parfois un recueil des urines sur 24 h
• L’immunofixation urinaire défini l’isotype kappa ou lambda
• Le dosage des chaines légères libres sériques quantifie la fraction circulante de la chaine légère que l’immunoglobuline secrétée soit complète ou incomplète ; il permet également de calculer un rapport entre kappa et lambda, qui constitue un critère d’évolutivité et de traitement s’il est supérieur à 100

Les examens à la recherche d’une atteinte symptomatique

• L’hémogramme est réalisé à la recherche d’une anémie ; il met également souvent en évidence des globules rouges en rouleau sur le frottis sanguin (empilement des hématies suite à la modification de leur potentiel membranaire en raison de l’adsorption de la protéine monoclonale dans les cas de myélome secrétant une Ig entière)
• Le ionogramme, la calcémie, la créatininémie permettent d’objectiver une insuffisance rénale, et/ou une hypercalcémie.
• Les lésions osseuses, parfois visibles en radiographies standard sous la forme de lacunes ostéolytiques « à l’emporte-pièce », sont mieux détectées par des techniques d’imagerie plus sensibles, comme le scanner corps entier « low dose ». L’IRM ou le PET-scanner permettent quant à eux de visualiser des lésions focales ou de mettre en évidence des atteintes extra-médullaires.

Les examens à visée pronostique

Les dosages de l’albumine sérique, de la 2-microglobuline sérique et des LDH permettent de calculer des scores pronostiques, dont l’intérêt est d’estimer l’évolution en termes de survie (voir « Les stades du myélome »).

Parallèlement à ces facteurs reflétant la masse tumorale ou la malignité intrinsèque de la tumeur, le principal facteur pronostique est la cytogénétique des plasmocytes au diagnostic. La technique de caryotype conventionnel est peu informative et le standard est la recherche de certaines anomalies en FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) : les anomalies de mauvais pronostic sont la délétion 17p, la translocation t(4;14), la translocation t(14;16), mais aussi les anomalies du chromosome 1 (del(1p32) et gain 1q). D’autres technologies comme les SNP array (Single Nucleotide Polymorphism) et le NGS (Next Generation Sequencing) sont prometteuses, permettant une analyse globale du génome et, pour le NGS, l’analyse des mutations.

La classification historique de Durie et Salmon permettait de relier les principaux paramètres cliniques à la masse tumorale ; elle n’est cependant plus utilisée, remplacée par les nouveaux scores pronostiques : l’ISS (International Scoring System) et l’ISS révisé.

ISS

Le score pronostique international ISS a été établi par l’IMWG en 2005 et se base sur le taux de β2-microglobuline β2M sérique et l’albuminémie (Greipp PR et al, J Clin Oncol 2005).

• Le stade ISS 1 est défini par un taux de β2M < 3,5 mg/L et une albuminémie > 35 g/L
• Le stade ISS 2 est défini par un taux de β2M < 3,5 mg/L et une albuminémie < 35 g/L ou par un taux de β2M compris entre 3,5 et 5,5 mg/L sans tenir compte de l’albuminémie.
• Le stade ISS 3 est défini par un taux de β2M > 5,5 mg/L.

R-ISS

La version révisée du score ISS est née d’un concensus de l’IMWG publié en 2016 et intègre en plus de la β2-microglobuline sérique et de l’albuminémie, le dosage sérique des LDH et les caractéristiques cytogénétiques des plasmocytes, déterminées par technique de FISH, de SNP-array ou plus récemment de séquençage de nouvelle génération NGS.

L’annonce d’un myélome multiple provoque d’importants bouleversements et s’accompagne de nombreuses questions sur la maladie et la prise en charge. 

La maladie peut être source de souffrance psychologique : angoisse du lendemain, perte de repères, altération de l’image corporelle, difficulté à communiquer avec ses proches. Un soutien psychologique est souvent utile notamment à la prise en charge initiale.

L’association de patients peut également être un moyen complémentaire d’information, de rencontre et d’échange (www.af3m.org).

Les traitements utilisés sont des molécules de chimiothérapie comme pour l’autogreffe, d’immunothérapie, de corticoïdes ou de thérapies ciblées, souvent utilisés en association.

Ces traitements sont dits systémiques car ils vont circuler dans l’ensemble du corps et atteindre toutes les localisations des cellules cancéreuses. Certains de ces traitements se font lors d’hospitalisation ou à domicile.

Un cycle de traitement comporte plusieurs administrations de traitement sur une durée en général de 21 à 28 jours. Le nombre de cycle de traitement va dépendre du protocole, de sa tolérance et de son efficacité. 

Illustrations par François LEMOEL - Ed' Innov Sante